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药物稳定性研究中应注意的10个细节

嘉峪检测网        2019-08-29 10:53

稳定性研究:贯穿研发始终的重要试验

 

 

 

 

 

 

 

 

  药物的稳定性试验研究是药物研发中的一个重要部分,贯穿研发始终,能够为药品的处方工艺选择、包材选择、?#34892;?#26399;的制定、贮藏条件的确定、质量标准限度和检验项目的设置等提供数据支持。本公众号《药物稳定性研究的思考》一文中介绍了引起药物不稳定的类型、影响因素、试验设计的思路、结果分析与评价、提高稳定性的措施,以及常见的稳定性问题的解答。本文补充了10个需要注意的细节问题,供大家参考,不足之处欢迎讨论。

 

 

 

 

一、样品最好亲眼所见

 

 

 

 

 

  因为稳定性试验主要包括物理、化学、微生物等方面的考察,常见的影响结果的外部因素除了温度、湿度、光照条件外,还包括样品本身的因素,如样品的包装材料是否完整、批号是否正确、数量是否正确,是否需要放置其他空白样品、原料药等同步进行对比分析杂质的变化原因,这些样品是否?#23478;?#25353;照拟定的条件包装好,所有这些项目负责人最好要亲眼所见,以免后期出现问题!

 

 

 

 

二、检查项目要综合评估

 

 

 

 

 

  方案中所包括的检查项目除药典稳定性指导原则中各剂型规定项下的要求外,一定要结合?#20998;?#29305;点去增加设计。例如某片剂,经检索FDA评估报告,日本IF文件中均进行了水分、崩解时限的考察,尽管该?#20998;?#26631;准中没有这两项规定,但是通过前期研究发现,这两项可能影响产品的溶出,甚至变化比较敏感,因此这?#26412;?#38656;要增加这两项的考察,不能拘泥于质量标准或药典指导原则规定。对于?#34892;┢分?#21487;能还要增加硬度或晶型的考察,等结果出来后?#35759;?#31181;因素放在一起进行评估。溶出曲线的评估是仿制药的一个重点,根据一致性评价工作的要求,即使是仿4类?#27493;?#35758;将参比制剂和仿制制剂同时进行考察,比较变化趋势,仿制药不应比参比制剂差。对于多剂量包装产品需要要注意考察拆封后的稳定性。总之,对于仿制药,研究中发现的、确认的产品的关键质量属性(CQAs)均需要进行评估,证明仿制药和参比制剂药学等效。

 

 

 

 

三、放样数量要充分充足

 

 

 

 

 

  考察时为了不影响后期的判断或重新做放样,可以根据?#20998;?#25110;剂型的特点,同时将40℃、30℃或25℃等多个条件同时进行考察。放样时要考虑到检验失败的可能,如?#31995;紜?#20202;器?#25910;稀?#37197;制错误等,因此放样数量应根据样品(或参比制剂)获得的难易、是否贵重等考察,一般在1.5~3倍量。放样时各批次的数量要认真核对,检查外包装是否破损,加速试验一般至少4个时间点(起止+2个中间时间),长期试验一般考察8~10个时间点(起止+6~8个中间时间)。

 

 

 

 

四、样品的使用要可溯源

 

 

 

 

 

  样品的使用情况是现场检查的重点内容。参比制剂需要有入库、领用和使用记录保证可溯源。仿制制剂根据批生产记录、入库记录、领用记录、放样记录、每次稳定性取样点的取样记录进行追踪溯源。在稳定性研究中,样品的上游(批记录)或下游(使用)是需要特别注意的。各种记录应长期保存。?#20146;?#19968;个原则:如果没有记录,那么就什么都没有发生过。

 

 

 

 

五、设备要有验证和监控

 

 

 

 

 

  稳定性中使用的稳定性试验箱、检验仪器(色谱仪、溶出仪、熔点仪、水分仪、粒度仪、XRPD等)、仪表都要经过验证(IQ、OQ、PQ)或校验?#32454;瘛?#30456;应的验证方案和报告都要齐全完整。稳定性试验箱的管理要有SOP进行规定,哪些人员负责日常检查?哪些人有权限进入稳定性考察室?哪些人负责填写记录(样品放置、样品取出),如果遇到突?#27426;系紜?#32570;水、漏水、缺打印纸、湿度超限……这些问题该如何处理,是否有应急措施和方案,如UPS电源。所有保证样品在正常放置条件下的工作都要考虑到位。

 

 

 

 

六、要避免混淆确保安全

 

 

 

 

 

  样品在放?#20204;?#35201;检查批号、数量、取样时间点。取样时要根据方案正确取样,不要多取少取或取错样品,此时宜进行双人复核。当有很多批次样品、很多不同条件的样品需要检验时,要做出标识防止发生混淆,导致实验失败。样品取出后要保证样品的安全,避免湿、?#21462;?#20809;、丢等因素的影响。

 

 

 

 

七、方案/SOP/记录要量化细节

 

 

 

 

 

  方案、检验SOP要细化,例如规定方法中采用什么品牌色谱柱(具体到厂家、品牌、批号,新的还是旧的……),采用什么材质的?#22235;ぃ?#23612;龙、还是PTFE的……),什么品牌的试剂(盐、有机试剂)。因为这些因素在不同人、不同阶段进行检验时往往忽视了,导致了错误判断。例如?#34892;?#39033;目采用相对保留时间进行定位的,有关物质检查?#37096;?#20197;靠从头到尾尽量一直采用同一根色谱柱,避免可能出现的异常差异。?#34892;?#39033;目受到?#22235;?#30340;影响较大,溶出度忽大忽小,说明当时研究不充分,应?#32454;?#35268;定?#22235;?#26448;质或厂家。有的项目溶出介质含有磷酸盐,夏天检测如放置时间较长,偶尔会出现结果异常的情况。这些因素要对检验人员进行充分培训,SOP要详细合理。

 

 

 

 

八、结果要及时汇总分析

 

 

 

 

 

  稳定性数据与t0时间比较(或与历史数据比较)时,一旦出现异常,需要考虑偏差调查(如OOS、OOT),是检测的原因还是稳定性样品自身变化的原因。因此试验人员要及时?#20174;?#38382;题给相关负责人,及时把有关问题能出来组织分析、制剂等人员开会讨论,避免事后很久才发现问题。例如,某?#20998;?#32463;稳定性考察发现杂质的增加速度大于参比制剂,但最终量低于参比制剂。这种情况就需要讨论,分析这些趋势的原因。水分的影响?包材的影响?样品本身的影响?#38752;?#19968;看色谱图,观察还有没有其他未知杂质出现?及时发现问题,讨论问题,就会对下一阶段的工作进?#24615;?#21028;,提前做好准备,例如制备杂质对照品,追加方法学验证等。项目负责人不能光听结果不看过程。

 

 

 

 

九、结合影响因素/降解试验进?#24615;?#21028;

 

 

 

 

 

  影响因素(或强制降解试验)考察在高温、高湿、光照、酸、碱、氧化条件下样品本身的稳定性情况,采用的条件也比加速试验剧烈,但是由于其考察时间短的特点,往往会较早的提示出问题。例如可以为分析方法的选择提供依据,为处方的选择提供依据,为包材的选择提供依据,为可能出现的降解杂质提供依据、为可能出现的溶出度降低提供依据等。对于这些数据的认真评估后可以快速发现问题,提出应对措施(如相容性问题、包材问题、降解途径途径、降解趋势的差异问题等),做出预判,毕竟早发现问题,比晚发现问题要好的多。

 

 

 

 

十、不要错过稳定性检验时间

 

 

 

 

 

  稳定性放样、取样方案做的再好,?#37096;?#33021;有出现问题的时候,比如错过了取样时间。为了防止问题的出现,除了质量标准,SOP、记录、各种检验试剂、对照品、色谱柱等必须提前准备充足外,要列出详细的取样时间表,例如可以采用专人负责提?#36873;?#31649;理的方式,以免错过取样时间。最初的时间点应?#32454;?#25353;照时间进行取样,随着时间的延长,例如6月以后可以在±2~3天内取样,如果间隔过长将会影响结果。

药物稳定性研究中应注意的10个细节

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来源:药事纵横

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